CAR-T細胞治療-重症醫師應該知道的

簡介

嵌合抗原受體(CAR) t細胞治療已經被譽為複發/難治性(r/r)血液係統惡性腫瘤患者期待已久的治療方法。car是一種合成的受體，由一個細胞外結構域、一個跨膜結構域和一個細胞內信號和共刺激結構域組成，該結構域可以特異性結合在腫瘤細胞表麵表達的靶分子，當細胞外結構域與它的靶細胞接觸時，細胞內信號和共刺激結構域為T細胞提供激活信號。

CD19被選為一個有吸引力的治療靶點，因為它是人類正常b細胞發育所需的跨膜糖蛋白，並且在95%以上的b細胞惡性腫瘤中表達。在CAR - T構建中加入共刺激域(第二代CAR)促進了T細胞的增殖和持久性，但也增加了細胞毒性的風險。幾種CAR - T產品在歐洲和美國被批準用於急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大b細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤和最近的多發性骨髓瘤(Berdeja et al. 2021)。

在對自體T淋巴細胞進行白細胞分離後，CAR的遺傳信息通常通過病毒載體轉導到細胞中。然後，患者接受淋巴細胞消耗化療作為準備。一旦注入，CAR - T細胞可以識別表達目標抗原的腫瘤細胞。它們在局部擴張，並通過接觸依賴的細胞毒性消除腫瘤細胞(June和Sadelain 2018年)。每一個激活的CAR - T細胞釋放細胞因子和激活免疫係統的其他組成部分，通過促進免疫監視防止腫瘤複發。從CAR - T收集到病人輸注的時間大約是3周，但通常更接近4周。白細胞分解後的細胞被轉移到製造工廠(有時是國外)，用於T細胞工程和擴增。製造的CAR - T細胞被轉移回注射中心，這通常發生在一次注射，根據中心，讚助商和產品的不同，有不同的注射協議。

臨床試驗數據報告侵襲性b細胞淋巴瘤的總緩解率(ORR)在54-83%之間，完全緩解率(CR)在40-58%之間，這取決於使用的CAR產品(Tang和Nastoupil, 2021年)。CD19 CAR - T細胞治療侵襲性r/r非霍奇金淋巴瘤的“現實”結果與關鍵試驗的令人印象深刻的結果相當。這些結果變得更加相關，因為他們證明了CAR - T治療的療效，這些患者將被排除在臨床試驗之外。

常見的毒性

隨著CAR - T細胞療法的廣泛應用，認識到它們獨特的毒性，有別於其他免疫效應療法，是最重要的。CAR - T細胞輸注後最常見的兩種毒性是細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經毒性，最近更名為免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS) (Lee et al.2019)。由於已發表的研究使用了不同的CAR產品和不同的分級係統，它們的真實發病率、嚴重程度和支持需求尚不清楚。在發表了一份共識論文之後，直接比較毒性變得更容易了
美國移植和細胞治療學會(ASTCT)於2019年獲得該獎項(Lee et al. 2019)。介紹了ASTCT對CRS和ICANS的一致分級表1．

細胞因子釋放綜合征

與CAR配體接觸後，T細胞的激活和增殖會導致激活的淋巴細胞和其他免疫細胞分泌細胞因子和促炎信號。特別是白細胞介素(IL) -6和幹擾素-γ(IFN -γ)在這種全身炎症反應的啟動中起決定性作用，在極端情況下可導致液體難治性低血壓和其他器官損傷。症狀的範圍各不相同，但發熱是診斷的必要條件(表1)。在臨床試驗中，任何級別的CRS在58-93%之間，13-22%發展為3級或更高級別的CRS。盡管患者之間的基線特征存在差異，但在現實世界的數據中觀察到相似的毒性率(Tang和Nastoupil, 2021年)。CRS的風險受治療前因素的影響，如腫瘤負擔和作為基礎疾病的ALL，以及治療相關的因素，如CAR的共刺激域，CAR - T細胞注入劑量和淋巴衰竭方案。

不同機構對CRS的治療不同，主要是支持性的。1級CRS建議加強監測、定期退燒藥、輸液和廣譜抗生素。當1級症狀持續或進展到2級時，建議使用IL-6受體拮抗劑托珠單抗(8mg/kg;最大3次劑量和800mg/次)。如果使用托珠單抗後症狀仍未緩解或進展至3級，則考慮使用皮質類固醇。我們提倡使用靜脈注射地塞米鬆(QDS最高可達10mg)作為皮質類固醇的首選。在我們的機構中，所有2級CRS和/或ICANS患者都與我們的重症護理拓展小組(CCOT)進行隨訪。嚴重慢性腎綜合征(≥3級)被送入重症監護室(ICU)，可能需要額外的支持措施，如降壓藥和補充氧氣或插管治療低氧血症。難治性CRS可以通過進一步的免疫抑製(甲潑尼龍1g/天，阿納金拉，siltuximab)經驗治療。