直接口服抗凝劑的逆轉

這篇綜述的重點是逆轉直接口服抗凝劑的不同技術，無論是用特異性的還是非特異性的。

D直接口服抗凝劑(DOACs)現在在許多臨床環境中代表維生素K拮抗劑。他們被認為是我們的病人向前邁出的一大步。它們的療效已在靜脈血栓栓塞的預防和治療、房顫甚至急性冠脈綜合征中得到證實(Stensballe和Møller 2018)。生物監測現已廣泛應用，相互作用和禁忌症已為人所知。有效性/安全性的比值普遍為正。不幸的是，就這些因子的逆轉而言，全球情況仍然模糊(jasper等人，2021年)。隻有兩種特殊的解藥被批準，但是化合物主要是使用(凝血酶原複合物濃縮液)，是一種非特異性逆轉劑。本文將重點介紹不同的反向doac技術。

有幾種方法可以控製這些藥物的抗凝血活性，同時作用於吸收、作用機製或消除(Crowther和Crowther 2015)。

隻有活性炭可以吸收。Wang等人(2014)給健康誌願者提供了50克活性炭，這些誌願者之前曾在給予木炭的兩小時或六小時前接受過阿呱沙班治療。活性炭能夠將阿呱沙班消除半衰期從13小時降低到5小時。這種化合物的限製是它必須在相當短的時間內給藥，即最多6小時。

另一種降低DOAC濃度的方法是通過血液透析進行消除。該技術已被證明可在四小時手術後將達比加群的血漿濃度降低50% (Khadzhynov et al. 2013)。值得注意的是，透析中斷後，達比加群濃度出現反彈。必須理解的是，這種技術僅適用於與蛋白質結合較弱的達比加群。即使通常在重症監護環境中實施，在服用達比加群過量的老年患者中插入非常大的導管可能是困難和危險的。

凝血酶原複合物濃縮液(PCC)和活化的凝血酶原複合物濃縮液(FEIBA®)幹擾作用機製。在不同的動物模型(Godier et al. 2012)和健康誌願者身上進行了不同劑量的測試，結果相互矛盾。現在臨床醫生在無證據的基礎上使用它們治療出血患者。一些研究，特別是神經內科/神經外科患者的研究表明，接受四因子pcc治療的患者預後更好(與不接受治療的患者相比，接受4F-PCC治療)(Grandhi et al. 2015)。在GIHP-NACO注冊表中，4F-PCC和aPCC已被證明可以部分或完全控製DOACs治療患者的出血(Albaladejo et al. 2017)。Majeed et al.(2017)和Schulman及其同事(2018)發表了兩個用4F-PCC治療出血患者的簡短係列，結果有趣。Piran等人(2019)回顧了10個病例係列，共340名患者。在兩項使用國際血栓與止血學會(ISTH)標準的研究中，對大出血進行有效管理的患者的彙總百分比為69%(95%置信區間[CI]， 61-76)，而在八項未使用ISTH標準的研究中，患者的彙總百分比為77% (95% CI, 63-92);全因死亡率為16% (95% CI, 7-26)，血栓栓塞率為4% (95% CI, 1-8)。該觀察係列的明顯局限性在於，對於與直接FXa抑製劑相關的大出血患者，難以確定4F-PCC聯合停用直接口服FXa抑製劑是否比單獨停用直接口服FXa抑製劑更有效。

同一組研究了4F-PCC (26 U/Kg)在21例即將接受緊急手術或侵入性手術的抗xa治療的無出血患者中的療效/安全性比(Piran et al. 2018)。18例患者的PCC療效良好，可正常止血，無血栓栓塞事件。Barzilai等人(2019)報告了在兩家三級醫院進行的一項規模稍大的研究的結果。62例阿呱沙班或利伐沙班患者接受4F-PCC (26U/Kg)治療並進行回顧性評估。3例患者(5%)報告術中出血，無患者需要額外的PCC, 16例患者(26%)輸血。30天死亡率和血栓形成率分別為21%和3%。

今天，PCC是最廣泛使用的藥物逆轉xabans(抗xa藥物)。中位初始劑量接近25 IU/Kg。可能需要重新輸注。

活化PCC也用於一些患者(Albaladejo et al. 2017)。FEIBA®是一種止血炸彈，最初用於血友病患者的抑製劑。它已在體外(Martin et al. 2015)和小係列患者中進行了測試。低劑量(< 20 U/kg)至中等劑量(20 - 30 U/kg)似乎有效，但沒有對副作用進行隨訪(Dager et al. 2018)。值得注意的是，這種化合物非常昂貴。

特定的解毒劑也在研發中。其中3個已完成II期和/或III期研究:

• Idarucizumab (Praxbind®)是一種完全人源化抗體片段(Fab)，它與達比加群的凝血酶結合位點結合，從而使分子失活。在健康的年輕和老年誌願者中，伊達魯珠單抗與達比加群誘導的抗凝的立即、完全和持續逆轉相關(Glund et al. 2015)。耐受性良好，無意外或臨床相關的安全問題。全球逆轉持續時間約為24小時。III期研究(REVERSE-AD)包括發生嚴重出血事件的出血患者或需要緊急手術的患者(Pollack et al. 2017)。包括503例患者的結果顯示，達比加群的抗凝作用在幾分鍾內完全逆轉，死亡率為18%(主要與抗體無關)。歐洲(EMA)和美國(FDA)監管機構已經批準了該化合物的使用，但還需要進一步的研究和更多的患者才能完全放心。然而，這種抗體可能挽救生命。由於有報道稱達比加群濃度出現反彈，可能需要進行一些再注射(Hegemann et al. 2018)。

• Andexanet alpha是一種重組修飾的人Xa因子蛋白，結合Xa因子抑製劑。這種特殊的逆轉劑旨在中和直接和間接Xa因子抑製劑的抗凝血作用。它的半衰期很短(不到90分鍾)，並且必須與持續靜脈輸注結合。到目前為止，給藥6小時後還沒有數據。從生物學角度來看，anddexanet已被證明對101名健康誌願者有效(Siegal et al. 2015)。ANNEXA-4研究評估了352例在服用Xa因子抑製劑(阿呱沙班或利伐沙班)後18小時內發生急性大出血的患者(Connolly et al. 2019)。患者接受一劑安地沙內特，隨後輸注2小時。可評估的249例患者中有204例(82%)為優秀或良好止血。在30天內，49例患者死亡(14%)，34例患者血栓形成(10%)。然而，必須強調的是，良好或優秀的止血的定義是有爭議的，非常高的血栓事件率是令人擔憂的。 Furthermore, no data are available with a longer infusion period. Andexanet is effective, no doubt, but many undesirable side effects have led the FDA to issue a black box warning on thromboembolic risks, ischaemic risks, cardiac arrest, and sudden death: “Treatment with the agent has been associated with serious and life-threatening adverse events, including arterial and venous thromboembolic events, cardiac arrest, sudden deaths, and ischaemic events, such as myocardial infarction and ischemic stroke.” Is this what we expect from a specific reversal agent? Since, a study with a small number of patients has shown a lack of benefit of andexanet (Nederpelt et al. 2020) and a meta-analysis of studies on PCC, idarucizumab and andexanet has shown that the three agents developed the same efficacy for a comparable death toll but with a much higher thrombotic rate for andexanet (10.7% as compared to 4.3% for PCC and 3.8% for idarucizumab) (Gómez-Outes et al. 2021). A large study is ongoing, comparing andexanet to standard of care (mainly PCC). Results are awaited in 2023.

• Ciraparantag (PER977)是一種小的、合成的、水溶性的陽離子分子，旨在專門與未分離的肝素、低分子肝素和新的口服Xa因子抑製劑(xabans)結合(Chan和Weitz 2021)。Ciraparantag通過非共價氫鍵和電荷-電荷相互作用直接與DOACs和依諾肝素結合，目前隻有phase 2的數據可用。Ciraparantag提供了由穩態劑量阿呱沙班或利伐沙班誘導的抗凝作用的劑量相關逆轉。所有劑量的西帕蘭塔格耐受良好。這種化合物的緩慢發展可能與幾乎不可能用常規生物測試(aPTT, PT, antiXa水平)量化其效果有關，因為ciraparantag與用於血液采集的檸檬酸鈉結合，並與這些測試中用於觸發凝血的試劑結合。在報道的研究中，用全血凝塊時間(WBCT)評估了阿呱沙班和利伐沙班在穩態下的抗凝血效果(Ansell et al. 2021)。因此，數據質量仍然較弱，需要進一步的患者研究。

• 其他針對xabans的特殊解藥正在研發中由幾個研究小組和將在希望在不久的將來(Jourdi等人。2018)。