分享生命依賴氧氣是一種現代的、以地球為中心的觀點。氧氣在大約4.5億年前才出現，它消滅了許多生命形式，或迫使它們用卟啉環捕獲氧氣，卟啉環是我們血紅蛋白的祖先。
因此，應對低氧的策略有很多——從喜馬拉雅山上的條頭雁，到被埋在地下的裸鼴鼠，再到能承受缺氧15分鍾的深潛龜。
應對氧氣過剩的策略幾乎沒有選擇壓力——是嗎?活性氧(ROS)是引起人們注意的主要副產物。氧氣是如何影響的呢?它們對細胞和有機體有什麼影響?我們有什麼保護措施?對我們的病人來說，證據說明了什麼?
目前相關的
目前的證據傾向於高氧血症的危害增加，特別是在呼吸係統患者中。然而，一項試驗表明，在保守吸氧臂中，缺血腸道的發生率增加，由於不太可能發現顯著的主要終點差異(死亡率)，因此提前停止(Barrot等，2020年)。
HYPERS2S(膿毒性休克中的氧)和oxygen - icu提示高氧患者死亡率增加。SO2S(卒中氧)、ICU- rox (ICU氧)、AVOID (MI需PCI氧)均無高氧益處。IOTA 2018年的meta分析顯示，高氧血症中存在死亡率的趨勢，盡管在氧氣重症監護病房中權重很大，但存在一些方法上的缺陷
FiO的影響2有關活性氧生成
我們中的許多人都熟悉氧氣級聯的過程——從大氣濃度到水蒸氣稀釋，呼吸道混合，在肺表麵擴散，在血液中捕獲，並傳遞到線粒體。目前還不清楚到底有多少受激氧最終到達線粒體電子傳遞鏈(ETC)，也不清楚其中有多少與ATP的產生耦合或作為ROS泄漏。該比例因疾病狀態和先前的健康水平而異。
例如，HIIT誘導線粒體生物發生基因，使ros損傷能夠迅速修複和恢複;此外，它還誘導電子傳遞鏈複合體超級組裝成一個構象，以減少犯罪方的ROS泄漏，這通常是複合體I。
因此，高原訓練的運動員可以使用60%的氧氣，在血液或尿液中沒有可測量的氧化應激ROS的產生(Wilbur et al. 2004)。然而，細胞應激/病原體暴露/缺氧對線粒體ETC的影響往往是使其在複合體i和複合體II之間斷裂，將氧氣反向分流回來，並將其作為自由基釋放(Liu et al. 2002)。這是一個警報信號，有助於穩定細胞圍城反應(例如HIFa的一個活性亞基，它轉錄一係列熱休克蛋白、抗氧化劑和代謝酶，如丙酮酸脫氫酶，遠離克雷伯循環)。在這種情況下，升高的FiO增強了ROS2(Yang et al. 2016)。
活性氧對重症監護相關生物過程的影響
ROS和氰化物、硫化氫等其他試劑實際上在健康中被用作短距離、快速的細胞介質，是細胞功能的一個完全正常和必要的部分——連接ATP的生產和消耗。然而，就像所有毒藥一樣，劑量才是最重要的。ROS和抗氧化防禦之間的不匹配已經成為器官損傷的焦點——參見維生素C的主張。然而，當細胞受到壓力時，醫源性幹預可能會混淆病原體暴露所形成的細胞圍攻策略。在感染的情況下，以氧過剩的形式發出衝突的信號，可產生ROS和進一步的警報。
活性氧對組織的影響
免疫
上述在感染中提到的反向電子傳輸，被中性粒細胞和其他細胞武器化，以摧毀入侵者。真核細胞對ROS的抵抗力比許多入侵者強，原因有很多，所以ROS是有用的友敵關係。第一，就氧化而言，DNA天生比RNA更穩定，這也是它產生的原因，此外，將DNA緊緊密封在脂膜中意味著，在遺傳物質之前，被氧化的是核膜。中性粒細胞的突然殺傷是臭名昭著的——像膿液一樣可見。事實上，增加FiO2如你所料，增強了爆發殺傷(Tantingco和Ryou 2020)，是使用補充氧氣減少傷口感染的曆史性論據。
然而，ROS及其氧化任何觸手可及的東西——尤其是膜脂質——容易通過線粒體損傷激活細胞凋亡，以及通過激活先天免疫成分(如炎症小體)激活細胞熱解。
一個研究小組實際上發現，重複(但不是持續)的缺氧循環減少了ROS的生成和小膠質細胞的炎症表型(Tantingco和Ryou 2020)。這與遠端缺血條件反射的概念類似——遠端痛苦信號為其他組織準備圍攻。重複的低氧暴露似乎對線粒體和骨骼代謝也有有益的影響，這在運動表現領域正在研究中。關鍵是它永遠不會持續到細胞凋亡的地步。周期性容許性缺氧是一個新概念。同樣，在乳酸的存在下，氧化磷酸化隨著氧氣的增加而增加，維持VO2max，同時存在葡萄糖，VO2是靜態的。細胞需要正確的底物來利用氧氣和限製ROS (Levasseur et al. 2006)，這是動態應激。
肺
FiO2已知可單獨或聯合機械通氣(VILI)引起彌漫性肺泡損傷;這兩者是協同的。然而，當然，缺氧對身體的其他部分是有害的，因此，肺部經常過度充氧以繞過AA梯度或不匹配來提高血氧含量。因此，肺是ROS興趣的一個特別焦點。ROS在VILI的作用機製中被指出(Zhu et al. 2018)。有趣的是，危重症中氧化應激的另一個來源是遊離血紅素。作為一種過渡金屬，它在鐵和亞鐵之間轉換的能力使它具有氧化周圍環境的獨特傾向。因此，血紅素可以穩定像HIFa這樣的圍城玩家，在炎症中升高的三種蛋白質是鐵蛋白(結合血紅素)、hepcidin和血紅素加氧酶也就不足為奇了。血紅素導致細胞死亡的過程被稱為鐵下垂症——線粒體尤其易受影響，它們也是血紅素產生的部位。與德樂黃胺螯合(暴露前，而不是在侮辱期間)能夠顯著降低小鼠模型的VALI (Zhu等人，2018年)。 This is tricky in a critical care setting, where we receive the insulted physiology after the event, however it could be a strategy before high risk anaesthetics and surgeries which are likely to require prolonged ventilation post operatively. As ICU patients are often also anaemic (although not pathologically so…), the body may already have chelated what it can.
心
心髒線粒體是獨特的，因為它們使用特殊的過氧化物酶體運送ROS，並管理其辛勤工作的過氧化物後果。
大腦
ROS與缺氧、缺血再灌注和蛛網膜下腔出血有關，自然是一個明顯的問題，其範圍是廣泛的。考慮到成人神經組織的再生高度有限，人們已經注意到用神經保護輔助劑(如氙氣)保持患者鎮靜，其神經保護特性似乎源於排斥NMDA受體刺激的興奮毒性效應。
腎髒
急性腎損傷(AKI)已被證明是一種有價值的模式，在ROS導致腎功能障礙的所有方式中，人們已經使用了各種策略來嚐試和減少這一問題(Tomsa等，2019年)。
腸道
ROS作為一種高代謝組織，容易發生缺血，也容易發生術後耐藥腸梗阻，是腸道的一個重要問題。此處的缺氧使粘膜表麵容易受到侵蝕和侵犯，其後果具有嚴重的致命性，是ICU保守用氧rct的臨床關注點。在蒼蠅的腸道中，睡眠剝奪產生的ROS也被證明是致命的(Hindson 2020)。顯然需要采取一種平衡措施。值得注意的是，腸梗阻似乎與NO的關係比線粒體ROS更密切，因為在小鼠腸梗阻模型中，外源應用亞硝酸鹽被證明是例外的(Cosyns et al. 2015)，通過抑製鳥苷環化酶。
對ROS的防禦
活性氧是一個古老的敵人，其策略在各門中都是保守的，通常與抗氧化酶和自由基彙有關。經典的有穀硫氨酸、硫氧還蛋白、超氧化物歧化酶和錳。所有這些係統的缺陷往往與心髒和中樞神經係統發育問題/退化有關。它們是在冬眠喚醒時啟動的一係列抗氧化劑(Yin等人，2016年)，在冬眠中，新陳代謝在數小時內攀升10到100倍。
有趣的是，在哺乳動物中，靈長類動物失去了自己合成維生素C的能力，而需要通過飲食來獲取。現在還不清楚，它是多餘的，還是主動選擇反對的。口服獲得存在許多優勢(Hornung和Biesalski 2019年)。抗壞血酸水平經常被引用為在膿毒症中降低(大多數抗氧化劑被消耗)，並且在任何一種炎症環境中改善結果方麵有廣泛的爭議，大多數大型rct未能顯示死亡率的好處。例如，疾病中抗壞血酸轉運蛋白下調(Hornung和Biesalski 2019)，另一方麵，ROS反應性強，在很短的距離內消失——幾乎都在細胞內消失。當ROS在細胞內形成時，腸內和靜脈抗氧化劑的效用可以被冷嘲熱諷地看待。然而，靶向線粒體的抗氧化劑可能是另一種途徑。維生素C的ros獨立益處可能是循環的，也與抗利尿激素合成有關。
ROS往往會引發炎症反應，但也會引發穩定的細胞內網絡——包括HIFa、血紅素加氧酶、熱休克蛋白和線粒體蛋白。作為一種動態的疾病，重症監護住院在任何給定的時間點都可能處於不同的盛衰季節。
醫療幹預措施
維生素C仍然是有爭議的——維生素試驗沒有發現益處，CITRUS-ALI在次要終點發現了一些生存益處，盡管在存活偏倚方麵存在一些統計缺陷。
MitoQ(線粒體自由基清除劑)等新型幹預手段在預防敗血性小鼠的器官損傷方麵表現出了希望(Lowes等人，2008年)。它很少像ROS那樣簡單，因為它們與新陳代謝、糖酵解和它們所有的中樞介質不可提取地聯係在一起，如mTOR(因在給予紅葡萄提取物白藜蘆醇時提高動物存活率而聞名)。
此外，對ROS有益作用的關注(例如對HIFa下遊基因的調控)促進了HIFa激動劑和其氧敏感組分脯氨酰去羥化酶(PHD)的拮抗劑的開發。這些是特殊的抗炎藥物(PHD抑製劑)——如果在穿刺前注射，它們在盲腸結紮穿刺模型中顯示了預防AKI的效果，並降低了脂多糖誘導內毒素血症的死亡率，然而，由於缺乏炎症反應，它們增加了多微生物敗血症的死亡率(Vanderhaeghen等人，2020年)。ROS是PHD抑製劑。
其他正在開發的藥物靶向分子時鍾- BMAL-1及其核轉錄因子Rev-erb——無論是植物還是動物，紫外線照射和喂養意味著抗氧化基因、應激蛋白、線粒體調節和保護因子的晝夜富集。
結論
考慮到敗血症是一種炎症加劇後出現不適當免疫耐受的疾病，對於這類藥物來說，時機顯然是最重要的，氧氣也可能如此。馮內古特認為“科學是有效的魔法”。
利益衝突
一個也沒有。
